期刊简介
《抗感染药学》为季刊, 季末 25 日出版, 大 16 开, 80页, 邮发代号: 28-194。单价：9.80/册。国内外公发行。《抗感染药学》是江苏省卫生厅主管、苏州市第五人民医院主办的抗感染药学学术期刊。中国标准连续出版物号：ISSN 1672-7878/CN 32-1726R。《抗感染药学》主要刊登药学与抗感染药学领域的基础理论、科研设计、生产工艺、临床应用、不良反应、国内外的药学进展和抗感染药学的理论与实践等方面的学术论文。 办刊宗旨: 创新、存真、求精、服务。普及与提高相结合, 以提高为主, 理论与实践相结合, 以实践为主。着重报道具有综合性、基础性、实用性的科技成果和先进经验。 本刊特点: 集科学性、先进性、实用性、知识性、可读性为一体, 重在实用、兼顾提高。 1 征稿范围 国内外抗感染药物药学进展、科研成果与理论、中药与天然药物、生化药物、药物分析、药物制剂、药理毒理; 抗感染药物临床应用、相互作用、合理用药、不良反应、药物代谢动力学; 抗感染药物经济学、药事管理、新药介绍、药学信息。 2 栏目设置 综述与论坛 报道抗感染药物的研究热点和前沿领域进行总结、评述、并结合作者在本领域的工作发表见解。 实验研究 报道抗感染药物各具有原创性的研究成果。 内容可涉及中、西药的合成、制剂、药理、毒理、临床药物试验、药物敏感性实验, 药物质量分析、鉴定、含量测定及改进方法的探讨等。 研究生论文 报道研究生在读时各类药物及抗感染药物具有原创性的阶段性的研究成果。 药物与临床 报道抗感染类药物应用于各科疾病的药物疗效评价。 合理用药 报道对临床抗感染用药的合理性、配伍问题分析; 药物使用时的稳定性问题分析; 临床医师和临床药师讨论处方的合理性问题等。 药物不良反应 报道按照药物说明书使用后出现的个体反应, 探讨分析抗感染药物对各组织器官的不良反应等。 药物经济学 报道抗感染药物在临床各科的治疗中, 药物产生疗效时的费用的分析等。 经验交流 报道工作中的新发现, 经验改进等。 药事管理 报道药学领域中的科学管理, 药事法规等
抗体偶联药物发展历程及临床应用
时间：2023-12-08 10:22:17
近年来，抗体偶联药物（ADC）已成为一种崭新的肿瘤治疗方法，通过将小分子化疗药物和单抗药物结合起来，从而减少毒副作用并增强疗效1。本文将阐述ADC药物的作用机制及临床应用，进一步探讨ADC在临床上的疗效、用药安全性和治疗前景。
ADC 药物的起源及结构
早在 20 世纪初，Paul Ehrlich 就首先提出了“魔法子弹”的概念，并假设某些化合物可以直接进入细胞中某些所需的靶点，从而治愈疾病。从理论上讲，这些化合物应该能有效杀死癌细胞，但对正常细胞无害。理想的ADC药物应该在血液循环中保持稳定，并精确地达到治疗目标，在目标区域（如癌细胞）释放细胞毒性药物。每个组成部分都会影响ADC的治疗效果和安全性。总体而言，ADC的开发需要考虑所有这些关键组成部分，包括靶点、抗体、细胞毒有效载荷、接头以及偶联方法的选择。
目前，已获批的ADC药物通常以癌细胞过度表达的特异性蛋白为靶抗原，其中包括实体瘤中的HER2、TROP2、Nectin4和EGFR等靶点，以及血液恶性肿瘤中的CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA和CD79b等靶点。在肿瘤学和免疫学基础研究的推动下，ADC靶抗原的选择范围逐渐从传统的肿瘤细胞抗原扩展到肿瘤微环境中的靶标，例如基质和脉管系统中的靶抗原。临床前和临床研究的新证据表明，新生血管系统、内皮下细胞外基质和肿瘤基质的成分可能是ADC药物开发中有价值的靶抗原。
ADC的作用机制
ADC通过结合“特异性”靶向作用和“高效”杀伤癌细胞的作用来发挥作用。这些药物类似于精确制导的“生物导弹”，能够精准地摧毁癌细胞，提高治疗窗口，减少脱靶副作用。ADC的抗癌活性还涉及ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性）、ADCP（抗体依赖性细胞吞噬作用）和CDC（补体依赖性细胞毒性）的作用。一些ADC的抗体片段可以结合病毒感染细胞或肿瘤细胞的抗原表位，而Fc片段则结合杀伤细胞（如NK细胞、巨噬细胞等）表面的Fc受体，从而介导直接的杀伤效果。此外，ADC的抗体成分还可以特异性地结合癌细胞的表位抗原，抑制抗原受体的下游信号传导。
ADC的研究进展
从药物组成和技术特点来看，ADC药物可细分为三代。
➤ 第一代ADC主要由常规化疗药物通过不可切割的接头与小鼠来源的抗体偶联而成。这些ADC的效力并不比游离的细胞毒性药物更好，并且具有很大的免疫原性。后来，更有效的细胞毒剂与人源化mAb的组合使用极大地提高了疗效和安全性，因此第一代ADC获得了市场批准，如gemtuzumab ozogamicin和inotuzumab ozogamicin。然而，这些ADC也存在一些缺陷：
1）连接器不稳定：例如在体内可能出现酸性条件，导致第一代ADC中的连接器在体循环中缓慢水解，从而导致有毒的药物载体不受控制地释放和意外的脱靶毒性。
2）易聚集性：第一代ADC使用的药物载体具有疏水性，容易引起抗体聚集，导致一些问题，如半衰期较短、快速清除和免疫原性。
3）药物异质性：第一代ADC的连接是基于赖氨酸和半胱氨酸残基的随机偶联，因此产生了不同度异质性的混合物。因此，第一代ADC的治疗窗口较差，需要进一步改进。
➤ 第二代ADC，例如Brentuximab vedotin和Ado-trastuzumab emtansine，改进了抗体同种型、有效载荷和连接器，并已获得批准。这两种ADC具有以下特点：
1）使用IgG1同种型抗体，更适合生物偶联具有小分子有效载荷和高癌细胞靶向能力。
2）使用更高毒性的有效载荷，提高了水溶性和偶联效率。可以将更多的有效负荷分子加载到每个抗体上，而不会引起抗体聚集。
3）改进的连接器实现了更好的血浆稳定性和均匀的药物载体-抗体比分布。
所有这些改进都提高了第二代ADC的临床疗效和安全性。然而，仍然存在一些未满足的需求，例如由于脱靶毒性导致的治疗窗口不足，以及在高药物载体-抗体比ADC中的聚集或快速清除。当药物载体-抗体比超过6时，ADC显示出高疏水性，并且由于体内清除速度更快而降低ADC的效力。在这种情况下，需要通过位点特异性连接来优化药物载体-抗体比，并不断改进抗体、连接器和有效负荷。
➤ 第三代ADC，例如polatuzumab vedotin、enfortumab vedotin、fam-trastuzumab deruxtecan和其他已获批准的ADC，具有以下特点：
1）具有均一的药物载体-抗体比（DAR），具有一致的DAR的ADC显示出更少的脱靶毒性和更好的药代动力学效率。
2）使用完全人源化抗体而不是嵌合抗体来降低免疫原性。
此外，正在开发使用抗原结合片段（Fab）代替许多候选ADC中的完整抗体，因为Fab在体循环中更稳定，可能更容易被癌细胞内化。此外，还开发了更有效的药物载体，如PBD、微管溶素和具有新机制的免疫调节剂。尽管第三代ADC中的连接器类型没有更新，但已经开发了一些新实体用于结合各种药物载体。为了避免对免疫系统的干扰，提高在血液循环中的稳定性，第三代ADC使用了更多的亲水性连接器组合，例如PEG化。亲水性连接器还可用于平衡某些细胞毒性药物载体（如PBD）的高疏水性，因为具有疏水性药物载体的ADC通常容易发生聚集。总的来说，第三代ADC具有更低的毒性和更高的抗癌活性，以及更高的稳定性，使患者能够接受更好的抗癌治疗。
小结
目前已成功开发出多种ADC疗法，使数以万计的癌症患者受益。ADC药物的相继获批以及多种ADC优异的临床表现也引起了人们对该领域的更多关注，这对于这个相对“年轻”但高度复杂的领域来说非常重要。随着这些领域研究人员的不断努力，相信ADC药物将在癌症靶向治疗中展现出更多的惊喜。